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    本發明係關於式(I)之N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺或其與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽：□其係單獨使用或與手術、化學療法、激素療法治療或放射療法聯合使用，以治療癌症，特徵在於其係經投與連續4天，其後接著連續3天未投與任何式(I)化合物，但其限制條件係該化學療法不為FOLFOX。本發明提供藥物。
    公开号:TW201313228A
    申请号:TW101132604
    申请日:2012-09-06
    公开日:2013-04-01
    发明作者:Ioana Kloos；Renata Robert；Anne Jacquet-Bescond；Stephane Depil；Marylore Chenel；Sylvain Fouliard；Sriram Balasubramanian
    申请人:Servier Lab；Pharmacyclics Inc；
    IPC主号:C07D307-00
    专利说明:
    N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺之新穎投藥法
    本發明係關於式(I)之N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺或其與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽之新穎投藥法： 其係單獨使用或與手術、化學療法、激素療法治療或放射療法聯合用於治療癌症。
    N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺係一種描述於專利申請案WO2004/092115之有效的組蛋白脫乙醯基酶(histone deacetylase；HDAC)抑制劑，其在活體外培養腫瘤細胞中可以抑制細胞生長及誘發細胞凋亡，且其在活體內的異種移植模型中可以抑制腫瘤生長(Buggy等人，Mol.Cancer Ther 2006 5(5)1309)。該化合物的藥理特徵使其在癌症治療中具重要治療價值。
    本發明已證明，當式(I)之N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺經投與連續4天，其後接著連續3天未投與任何式(I)化合物時，則該化合物在癌症治療中具有極其有利的治療指數。
    更具體言之，咸已證明，當式(I)之N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺經投與連續4天，其後接著連續3天未投與任何式(I)化合物時，則該化合物的最大耐受劑量在罹患癌症患者中會顯著提升。該投與週期可以根據癌症治療需要多次重複。或者，這些每週式之投與週期可定期地中斷1週，不給任何治療。
    此投藥法使得N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺預期有更好的用途，因為可以最小化該產品固有的血小板毒性，同時對癌症治療能夠有充分的暴露時間。
    本發明係關於單獨使用式(I)之N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺： 或其與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽，或該化合物與手術、化學療法、激素療法治療或放射療法聯合使用以治療癌症，特徵在於其係經投與連續4天，其後接著連續3天未投與任何式(I)化合物，但其限制條件係化學療法非為FOLFOX(奧沙利鉑(oxaliplatin)/亞葉酸(folinic acid)/5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil))。
    在本發明範圍內，較佳係使用N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺之鹽酸鹽形式。
    N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺較佳係以每日投與2次的頻率投與連續4天，其後接著連續3天未投與任何式(I)化合物。
    在某些實施例中，根據本發明投藥法所治療之癌症可為癌瘤、腫瘤、贅瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、神經膠質瘤、肉瘤或胚細胞瘤。根據本發明投藥法在治療實體腫瘤上特別有效，且在治療乳癌上甚至更有效。上皮性卵巢癌、輸卵管癌及原發性腹膜癌亦是明確性的疾病標靶。
    較佳地，N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基-羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺係根據本發明投藥法與化學療法或激素療法治療或放射療法聯合投與。
    在某些實施例中，N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基-羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺係與化學療法治療聯合投與連續4天，其後接著連續3天未進一步投與該化合物，該化學療法治療係選自阿黴素(doxorubicin)、PEG化的脂質體阿黴素、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、紫杉醇(paclitaxel)、卡鉑(carboplatin)、卡鉑/紫杉醇、順鉑/阿黴素/環磷醯胺、PEG化的脂質體阿黴素/順鉑。更佳地，該相關化學療法治療為阿黴素、PEG化的脂質體阿黴素或順鉑。
    或者，N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基-羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺係伴隨激素療法治療之它莫西芬(tamoxifen)經投與連續4天，其後接著連續3天未進一步投與該化合物。
    在一較佳實施例中，N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)-苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺係經口投與。
    有效劑量會根據患者性別、年齡、體重、投與途徑、癌症本質及任何相關治療而有所變化，且有效劑量範圍係每日30 mg/m2至210 mg/m2之N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並-呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽。更概括言之，以鹽計每日有效劑量範圍為20 mg至480 mg之N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並-呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺。 臨床研究1：(N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基-羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺之單方治療)
    建立臨床研究，以測試N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之毒性及效力。本研究中包括36位患有實體腫瘤之患者並加以治療。第一個投藥法是測試3週週期(每天2次經口投藥連續14天，每次投與間隔4小時，接下來1週沒有治療)。依次測試自30至75 mg/m2(以鹽表示)4個劑量水平，每日2次。
    第1週期結束時，評估各種不同N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)-苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺劑量水平之可接受性(尤其是血液毒性)。
    結果顯示，所有會限制劑量增加之毒性是第4級血小板減少症(血小板濃度低於250億/升)，其在停止N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基-胺基]乙氧基}苯甲醯胺治療後可以恢復(參見圖1)。根據此第一個投藥法所建立之最大耐受劑量為75 mg/m2，每日2次。
    為避免利用該投藥法所觀測到的血小板數量實質性降低，爰修改該研究步驟，以提出新穎投藥法：每天經口投與2次投與連續4天，每次投與間隔4小時，接著3天沒有治療，該投藥法每次施與3週相當一個投與週期。此週期根據癌症治療需要可以多次重複。此新穎方法相較先前的投藥法呈現較低的血小板毒性，並可以讓患者接受更高劑量水平(90至105 mg/m2，每日兩次)之治療。藉由比較方式，圖2顯示，以每日2次75 mg/m2劑量下之血小板濃度而言，第二個投藥法實質上相較第一個投藥法而言毒性較低。在第二個投藥法中，所建議的劑量及最大耐受劑量經建立分別為90 mg/m2及105 mg/m2，每日2次。 臨床研究2：(N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基-羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺與順鉑組合)
    N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽與順鉑之組合在約40位患有各種實體腫瘤患者中測試進行第I期臨床研究。該等患者接受該組合最多6個週期之治療，每1週期採用下列形式：N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽投與連續4天，接著連續3天未接受治療，此操作在三週週期之前兩週進行。順鉑係在每個治療週期的第三天投與。在該週期的第三週不進行任何治療。
    在有關聯的日子中，N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基-胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之日劑量係介於包括本數80與320 mg之間(以鹽表示)，包括兩次經口投與，每次投與間隔4小時。順鉑係以固定劑量75 mg/m2投與。
    在治療週期結束時，評估涉及組合N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽與順鉑之方案之毒性。若未觀測到需要禁止的毒性時，則患者繼續治療。每兩個週期，經由評估腫瘤反應(CT掃描、MRI...)來評估該治療的效力，亦評估可接受性概括(尤其是血液及心臟毒性)。患者繼續接受最多達6個週期之組合治療期。 臨床研究3：(N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基-羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺與阿黴素組合)
    N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽與阿黴素之組合在約40位患者中進行治療晚期實體腫瘤之第I期臨床研究試驗。該等患者接受該組合最多6個週期之治療，每一週期採用以下組合形式：N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽投與連續4天，接著連續3天未接受治療，此操作在四週週期之第一段三週期間進行。阿黴素係在該週期之第一段三週期間之第三天輸注。在該週期的第四週不進行任何治療。
    在有關聯的日子中，N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之日劑量係介於包括本數60與150 mg之間(以鹽表示)，包括兩次經口投與，每次投藥之間間隔4小時。阿黴素係以固定劑量25 mg/m2投與。
    在治療週期結束時，評估該N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽與阿黴素之組合所涉及毒性過程。若未觀測到需要禁止的毒性時，則患者繼續治療。每兩個週期，經由評估腫瘤反應(CT掃描、MRI...)來評估該治療的效力。亦評估可接受性型態(尤其是血液及心臟毒性)。患者繼續接受最多達6個週期之組合治療期。 臨床研究4：(N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基-羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺與PEG化的脂質體阿黴素組合)
    N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽與PEG化的脂質體阿黴素之組合在約70位患者中進行治療原發性鉑抗藥性及部分鉑敏感性之上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之第I期臨床研究試驗。該等患者接受該組合為期4週之治療週期。測試兩種方案：
    方案1：N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽投與連續4天，接著連續3天未接受治療，此操作在為期四週週期之第一段三週期間進行。PEG化的脂質體阿黴素係在該週期第一週之第三天輸注。在該週期之第四週期間未進行任何治療。
    方案2：N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽在為期四週週期的第一週投與連續4天，接著連續3天未接受治療。PEG化的脂質體阿黴素係在該週期第一週的第三天輸注。在該週期之後三週期間未進行任何治療。
    在有關聯的日子中，N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基-胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之日劑量係介於包括本數60與150 mg之間(以鹽表示)，包括兩次經口投與，每次投與間隔4小時。PEG化的脂質體阿黴素係以固定劑量40 mg/m2投與。
    在治療週期結束時，評估涉及N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽與PEG化的脂質體阿黴素組合的方案之毒性。若未觀測到需要禁止的毒性時，則患者繼續治療。每兩個週期，經由評估腫瘤反應(CT掃描、MRI...)來評估該治療的效力。亦評估可接受性型態(尤其是血液及心臟毒性)。 臨床研究5：(N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基-羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺與它莫西芬組合)
    N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽與它莫西芬之組合在約40位患者中進行測試晚期乳癌治療之第I期臨床研究。該等患者接受該組合之治療週期，每一週期採用以下形式：N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽投與連續4天，接著連續3天未接受治療。它莫西芬在整個治療期間每日投與。
    在有關聯的日子中，N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基-胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之日劑量係介於包括本數160與320 mg之間(以鹽表示)，包括兩次經口投與，每次投與間隔4小時。它莫西芬係以固定劑量20 mg/m2投與。
    在兩個治療週期結束時，評估涉及組合N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽與它莫西芬之方案之毒性。若未觀測到需要禁止的毒性時，則患者繼續治療。每兩個週期，經由評估腫瘤反應(CT掃描、MRI...)來評估該治療的效力。亦評估可接受性型態(尤其是血液及心臟毒性)。
    上文各種臨床研究顯示，N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}-苯甲醯胺投與連續4天，此時期後接著連續3天未接受任何投與之投藥法可最小化該產品固有的血小板毒性，從而增加癌症治療之治療劑量。
    圖1顯示針對投藥法1之血小板濃度變化。75 mg/m2之N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基-羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽投與連續14天，每日兩次，接著7天未接受治療。
    圖2顯示針對投藥法2之血小板濃度變化。75 mg/m2之N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基-羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽投與連續4天，每日兩次，接著3天未接受治療。
    权利要求:
    Claims (17)
    [1] 一種用於治療癌症之套組，其包括式(I)之N-羥基-4-{2-[3-(N,N-二甲基胺基甲基)苯並呋喃-2-基羰基胺基]乙氧基}苯甲醯胺： 或其與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽，其中該套組係單獨使用或與手術、化學療法、激素療法治療或放射療法聯合使用，其特徵在於該式(I)化合物係投與連續4天，其後接著連續3天未投與任何式(I)化合物，但其限制條件係該化學療法不為FOLFOX(奧沙利鉑(oxaliplatin)/亞葉酸(folinic acid)/5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil))。
    [2] 如請求項1之套組，其中該式(I)化合物係以鹽酸鹽形式使用。
    [3] 如請求項1或請求項2中任一項之套組，其中該式(I)化合物係以每日投與2次的頻率投與連續4天，其後接著連續3天未投與任何式(I)化合物。
    [4] 如請求項1或請求項2中任一項之套組，其中該式(I)化合物係與化學療法、激素療法治療或放射療法聯合投與。
    [5] 如請求項1或請求項2中任一項之套組，其係用於治療癌瘤、腫瘤、贅瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、神經膠質瘤、肉瘤或胚細胞瘤。
    [6] 如請求項1或請求項2中任一項之套組，其係用於治療實體腫瘤。
    [7] 如請求項1或請求項2中任一項之套組，其係用於治療乳癌。
    [8] 如請求項1或請求項2中任一項之套組，其係用於治療上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。
    [9] 如請求項1或請求項2中任一項之套組，其中該化學療法為順鉑、阿黴素(doxorubicin)或PEG化的脂質體阿黴素。
    [10] 如請求項1或請求項2中任一項之套組，其中該激素療法為它莫西芬(tamoxifen)。
    [11] 一種如請求項1至3中任一項所定義之式(I)化合物或其與醫藥上可接受之酸或鹼之加成鹽之用途，其係用於製造藥物，供單獨使用或與手術、化學療法、激素療法治療或放射療法聯合使用，以治療癌瘤、腫瘤、贅瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、神經膠質瘤、肉瘤或胚細胞瘤。
    [12] 如請求項11之用途，其中該藥物係與化學療法、激素療法治療或放射療法聯合使用。
    [13] 如請求項11之用途，其中該藥物係用於治療實體腫瘤。
    [14] 如請求項11之用途，其中該藥物係用於治療乳癌。
    [15] 如請求項11之用途，其中該藥物係用於治療上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。
    [16] 如請求項11之用途，其中該化學療法治療係順鉑、阿黴素或PEG化的脂質體阿黴素。
    [17] 如請求項11之用途，其中該激素療法治療係它莫西芬。
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    引用文献:
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    法律状态:
    2021-05-11| MM4A| Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    US201161573585P| true| 2011-09-08|2011-09-08||
    FR1102727||2011-09-08||
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